Ozempic e altri agonisti del GLP-1R: pro e contro

Negli ultimi anni, l'approccio alla gestione del peso si è notevolmente trasformato grazie all’introduzione dei farmaci agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1R), come l'Ozempic, nome commerciale della semaglutide. Questi farmaci, originariamente sviluppati per il trattamento del diabete di tipo 2, hanno dimostrato un notevole potenziale nella perdita di peso, attirando l’attenzione di medici e pazienti.

In questo articolo ne esploreremo il meccanismo d’azione, gli usi, gli effetti collaterali e le possibili alternative.

Come funzionano il GLP-1 e i farmaci suoi agonisti

Il nostro tratto gastrointestinale rilascia più di 20 diversi ormoni peptidici, tra cui il GLP-1 (glucagon-like peptide 1). Questa molecola, prodotta durante la digestione, ha 3 effetti principali:

• stimola il rilascio di insulina e inibisce la secrezione di glucagone, aiutando a controllare i livelli di glucosio nel sangue;
• rallenta lo svuotamento gastrico, prolungando la sensazione di sazietà;
• agisce sul sistema nervoso centrale, riducendo l’appetito e il desiderio di cibo.

Gli effetti del GLP-1 nativo hanno, però una durata molto ridotta (pochi minuti), a causa della rapida degradazione enzimatica e all’escrezione renale della molecola. I farmaci agonisti del GLP-1R, ovvero che vanno a legarsi agli stessi recettori e attivano la stessa risposta, sono stati, invece, progettati per avere una durata di gran lunga superiore. Ad esempio, la semaglutide (il principio attivo dell’Ozempic), può vantare un’emivita di circa una settimana, grazie ad alcune modifiche nella struttura molecolare. Ulteriori ricerche hanno portato all’elaborazione di altre formulazioni, tra cui la Tirzepatide ("Mounjaro"), un agonista duale (GLP-1/GIP) che offre un profilo d’azione simile e una potenziale perdita di peso fino al 25%.

Gli agonisti del GLP-1R consentono, quindi, di amplificare esponenzialmente gli effetti dell’ormone che produciamo naturalmente, con la conseguenza di favorire il controllo della glicemia, ma anche la perdita di peso. Questo “effetto collaterale”, ha portato alla somministrazione sperimentale della semaglutide anche in obesi non diabetici; dai risultati incoraggianti è nata la formulazione di Wegovy, nome commerciale di un farmaco con lo stesso principio attivo, ma a più alto dosaggio, appositamente destinato a curare l’obesità o il sovrappeso complicato da patologie correlate.

Si è aperto così un nuovo scenario, che ha acceso gli animi di buona parte della comunità medico scientifica, al punto che la semaglutide è stata eletta "scoperta dell'anno 2023" dalla rivista Science.

Limiti ed effetti indesiderati

Come ogni trattamento farmacologico, anche gli agonisti del recettore del GLP-1 presentano effetti collaterali. Tra i più comuni si segnalano: disturbi gastrointestinali, (come nausea, vomito e diarrea, soprattutto nelle prime settimane di terapia), ed effetti sul sistema nervoso (come mal di testa e vertigini). È fondamentale, quindi, che l’uso di questi farmaci avvenga sotto stretto controllo medico, con un monitoraggio costante per valutare benefici e rischi, e per adattare il dosaggio alle esigenze specifiche del paziente.

Sebbene sia quasi universalmente riconosciuta la portata straordinaria di questa nuova classe di farmaci, così efficaci per la perdita di peso, sono, inoltre, emerse alcune criticità che fanno discutere.

1. Uso off label

Uno dei temi più dibattuti riguarda l’impiego off label dei farmaci, ovvero il loro utilizzo per scopi non espressamente approvati. Stiamo parlando, in particolare, di chi ricorre al farmaco per perdere qualche chilo.  Questo impiego solleva questioni etiche, legali e cliniche, soprattutto quando viene prescritto da medici compiacenti, senza un'adeguata valutazione dei rischi.

2. Effetto rebound 

Un altro aspetto critico è la gestione a lungo termine del peso corporeo. Studi clinici hanno mostrato che la sospensione del trattamento con agonisti del GLP-1R  può portare a un rapido recupero del peso perso. Questo fenomeno mette in luce come questi farmaci non siano una soluzione definitiva, ma piuttosto un supporto da integrare in un percorso strutturato e continuativo, che includa educazione alimentare e cambiamenti nello stile di vita.

3. Possibile carenza di farmaci destinati ai diabetici

L’improvviso aumento della domanda di farmaci a base di semaglutide per finalità legate alla perdita di peso ha già causato, in diversi Paesi, una carenza di disponibilità per i pazienti affetti da diabete di tipo 2, per i quali questi medicinali sono essenziali per il controllo glicemico. Questo squilibrio nella distribuzione rappresenta una problematica di sanità pubblica, con conseguenze potenzialmente gravi per chi ha bisogno del farmaco per motivi metabolici.

4. Costi eccessivi 

Infine, non si può ignorare l’aspetto economico. I farmaci agonisti del GLP-1R, soprattutto se utilizzati per lunghi periodi, rappresentano un costo rilevante per il paziente quando non sono coperti dal sistema sanitario. Attualmente, in Italia, l’uso per l’obesità (quando non associata a diabete) non è mutuabile, rendendo il trattamento accessibile solo a una parte della popolazione. Questo solleva interrogativi sulla sostenibilità e sull’equità nell’accesso alle cure.

Esistono alternative naturali?

In alcuni casi, soprattutto quando la salute è già a rischio, un intervento farmacologico, sotto stretta sorveglianza medica, può essere l’opzione migliore. Ma è importante non farsi prendere dalla rassegnazione o farsi ammaliare dalla prospettiva di una soluzione rapida e “indolore”.

Esistono strategie nutrizionali in grado di modulare in modo fisiologico i meccanismi alla base della regolazione dell’appetito. In particolare, un’alimentazione ricca di alimenti a bassa densità calorica (come verdure, frutta, legumi e cereali integrali) è in grado di aumentare il senso di sazietà contribuendo a una riduzione spontanea dell’apporto energetico. Questo effetto è mediato, in parte, da una riduzione dei livelli di grelina (ormone orexigeno) e da un incremento della produzione endogena di GLP-1, con effetti positivi sulla sazietà e sulla regolazione glicemica. Inoltre, la frazione solubile della fibra alimentare ha un ruolo chiave nel rallentare lo svuotamento gastrico, migliorare il controllo glicemico post-prandiale e contribuire alla riduzione dell’assorbimento lipidico.

Rispetto alla terapia farmacologica, l’approccio nutrizionale offre quindi numerosi vantaggi: è privo di effetti collaterali, favorisce un riequilibrio metabolico più ampio e promuove uno stile di vita sostenibile nel lungo termine. Investire sull’educazione alimentare resta, pertanto, uno degli strumenti più efficaci per il controllo del peso corporeo e la prevenzione delle patologie metaboliche.